40. Afprøvning af lægemidler – fra sygeseng til millionforretning

Når et lægemiddel frigives i handlen, er det i dag blevet gennemtestet på kryds og tværs i årevis, så alle virkninger og bivirkninger skulle være kortlagt. Men lægers afprøvning af lægemidler har en lang og pinefuld historie, som først sluttede i midten af 1900-tallet, hvor patientforsøg blev videnskabeligt pålidelige i form af det ”randomiserede patientforsøg”.

Antallet af uvirksomme og skadelige behandlinger, anbefalet af veluddannede læger, er frygtindgydende stort. Fx benyttede mange læger i begyndelsen af 1800-tallet forsødet kviksølv, hvis virkninger blev opfattet som helbredende, men som var tegn på kviksølvforgiftning. Først efter 2. Verdenskrig nåede lægevidenskaben frem til en metode, hvormed medicin kan afprøves på patienter, uden at lægen lader sig narre af sin egen eller patientens godtroenhed, svingninger i sygdomsaktiviteten eller af tilfældets gunst. Historiens lære er, at det er ufattelig svært at vurdere en behandlings effekt på en given sygdom, og at det ofte ligger uden for den enkelte læges erfaringsområde at foretage vurderingen. Der er behandlinger, som fra starten virkede så godt, at større patientforsøg ikke var nødvendige, fx insulinbehandling af sukkersyge og penicillinbehandling af infektionssygdomme. Men oftest skal medicin testes i stort anlagte forsøg, som tager flere år og koster millioner af kroner.

De første spæde forsøg på at undersøge lægemidler kritisk fandt sted i 1700-tallet, hvor læger begyndte at sammenligne forskellige behandlingers virkning på den samme sygdom. Den skotske skibskirurg James Lind (1716-1794) foretog i 1747 et af de allerførste kliniske eksperimenter med sammenlignende behandlinger mod skørbug, som er en sygdom, der skyldes C-vitaminmangel. Tusindvis af sømænd døde af sygdommen, når de under deres månedlange ophold på havet spiste ensidig mad. Lind behandlede 12 søfolk, som i grupper á to fik seks forskellige behandlinger, og han kunne vise, at kun de sømænd, som fik appelsiner og citroner, fik det bedre. Undersøgelsen fik ikke den store betydning, da det først var 50 år senere, at citronsaft vandt indpas som standardkost på europæiske skibe. Linds undersøgelse af forskellige lægemidler er dog legendarisk, fordi han her lagde grunden til videnskabelige analyser af lægemidlers betydning på grupper af patienter med samme sygdom.

De første større forsøg dukkede op i 1800-tallet, da hospitaler med deres store patientmateriale blev drivkraften i lægevidenskabens udvikling. I Frankrig blev læger inspireret af deres landsmand, matematikeren og fysikeren Pierre-Simon Laplaces (1749-1827) sandsynlighedsregning og hans forslag om, at lægemidler skulle afprøves på et stort antal patienter. Således undersøgte lægen Pierre Louis (1787-1872) i 1820’erne effekten af åreladning på 78 patienter med lungebetændelse ved at sammenligne sygdommens varighed med tidspunktet for den første åreladning. Tiltroen til åreladning var stadig så stor, at alle patienter i undersøgelsen var blevet åreladt. Louis havde altså ikke sammenlignet behandlingen med andre behandlinger og kunne derfor kun konkludere, at åreladninger i slutningen af sygdomsforløbet ikke havde nogen betydning.

Louis’ brug af den ”numeriske metode”, som den kaldtes, var en åbenbaring for nogle læger, mens andre var stærkt mistroiske, fordi kombinationen af statistik og patienter udfordrede essensen af lægegerningen, nemlig lægens ret til at individualisere sin behandling af patienten. På det tidspunkt var det en udtalt forestilling, at den erfarne læge havde et særligt klinisk blik, som betød, at han kunne nøjes med at afprøve et lægemiddel på få patienter for at danne sig et indtryk af lægemidlets helbredende potentiale. Heraf ordet ”lægekunst”, som lægevidenskab også kaldtes.

I Danmark blev den numeriske metode introduceret af den 25-årige læge Carl Emil Fenger (1814-1884) i 1839, og også her var modtagelsen blandet. Fenger, der senere blev finansminister, forklarede, at læger var nødt til at begynde at tælle og opstille generelle regler for patientbehandlingen i stedet for at individualisere: ”Det individuelle er Alt, hvad der ligger uden for Reglerne og ikke omfattes af disse, og er derfor ved sin Bestaaen Videnskabens værste Fjende; det udøver samme Indflydelse paa Medicinen, som en Planet, der ikke bevægede sig efter Tyngdens Love, vilde udøve paa Physiken”, skrev han i Ugeskrift for Læger (nr. 4, 1840). Fenger mente, at lægens dømmekraft var stærkt overvurderet og slet ikke kunne stå alene. Kollegaen Andreas Buntzen (1811-1880) kritiserede i 1859 metoden i Hospitals-Tidende (nr. 12), fordi patienten nu var på vej til kun at blive et nummer i rækken: ”det var [nu] Rækken af Individer der imponerede, den Enkelte med sit Særlige var næppe Nogen Bemærkning værd, og Individet forsvandt for Betragningen.” Dermed var banen kridtet op for den kritik af moderne patientforsøg, som har fulgt metoden lige siden.

Brug af større patientgrupper var et skridt på vejen, men James Linds anvendelse af sammenlignelige grupper hørte også med, hvis lægemidler skulle testes på en brugbar måde. Begge disse principper blev anvendt særdeles velovervejet, da lægen og den senere Nobelpristager Johannes Fibiger (1867-1928) i 1896-1897 undersøgte en helt ny serumbehandling af difteri på Blegdamshospitalet i København. Difteri var en ondartet epidemisk børnesygdom med høj dødelighed. I 1894 havde Pasteur Instituttet i Frankrig afprøvet behandlingen med serum fra heste, som var immuniseret mod difteri. Året efter blev de første danske portioner af antidifteriserum produceret. Men serumbehandlingen blev også mødt med modstand og opfattet som mere skadelig end gavnlig. Fibiger var imidlertid utilfreds med både danske og udenlandske undersøgelser af behandlingen, dels fordi patientmaterialet var lille, og dels fordi lægerne næppe foretog en neutral udvælgelse af patienter til behandlings- og til kontrolgruppen. Man burde, mente Fibiger, lave en objektiv og statistisk uangribelig undersøgelse. Han foranstaltede derfor, at patienter, som blev indlagt den ene dag, fik serumbehandling, mens patienter, som blev indlagt den følgende dag, ikke fik det. Forsøgsperioden varede ét år, involverede 484 patienter og viste, at langt færre døde i gruppen af patienter, som fik serumbehandling.

Fibigers forsøg var det første større forsøg, hvor patienterne blev tilfældigt fordelt i to sammenlignelige grupper. Forsøget fik afgørende betydning for serumbehandlingen i Danmark og medvirkede til, at Statens Serum Institut blev oprettet i 1901. Fibigers undersøgelse udkom kun på dansk og blev først for nylig internationalt anerkendt som en milepæl i patientforsøgets historie. Imidlertid skal vi helt op til 1947-48 for at finde det forsøg, som kom til at sætte den nutidige standard for afprøvning af lægemidler på patienter. Forsøget var designet af den engelske statistiker Austin Bradford Hill (1897-1991). Omstændighederne var vanskelige, fordi det undersøgte lægemiddel, et nyt amerikansk antibiotikum mod tuberkulose, tegnede godt efter de første patientforsøg – men samtidig var det ekstremt dyrt. Den britiske regering indkøbte 50 kilo af stoffet, kaldet streptomycin, til den afgørende test. Forsøget var ”blindt”, dvs. at hverken patienter eller læger vidste, hvem der fik behandling med streptomycin, og hvem der måtte nøjes med sengeleje. Det dobbeltblinde design havde flere formål. Det forhindrede, at de involverede læger kunne manipulere med indlæggelsesprocedurerne, og det fritog dem fra pres fra kolleger, som gerne ville have behandlet deres patienter med det lovende stof. I det følgende år blev hundrede patienter fordelt på syv hospitaler med forseglede kuverter. Patienterne fik ingenting at vide om deres behandling og det samme gjaldt lægerne, der skulle bedømme behandlingseffekten ved hjælp af anonymiserede røntgenbilleder af lungerne. Først efter forsøgets afslutning blev koden brudt, og resultaterne viste, at streptomycin både reddede menneskeliv og fik tuberkler i lungerne til at svinde. Forsøget er senere blev kaldt for ”guldstandarden” for afprøvning af lægemidler på mennesker og har fået navnet ”det randomiserede patientforsøg”.

Udviklingen af livreddende lægemidler, som streptomycin, men også fx penicillin, gav optimisme i medicinalindustrien. Nye lægemidler blev markedsført relativt hurtigt uden at have været testet grundigt. I 1957 markedsførte det tyske firma Chemie Grünenthal lægemidlet Thalidomid som et effektivt middel mod kvalme hos gravide. Det blev lanceret som ufarligt og kunne købes uden recept. Lægemidlet blev opfattet som et guldæg for firmaet, men resultatet blev én af de største lægemiddelinducerede katastrofer. I løbet af 1959 og 1960 fremkom rapporter om, at stoffet fremkaldte blivende nerveskader, og flere tyske læger forbød brug af lægemidlet på deres klinikker. I 1961 indløb graverende rapporter om fostermisdannelser hos de børn, hvis mødre havde taget Thalidomid mod graviditetskvalme, og firmaet måtte indstille salget. Thalidomid var da allerede blevet markedsført i over 40 lande og havde medført, at knapt 10.000 børn blev født med forskellige former for misdannelser af arme og ben. Katastrofen betød, at sundhedsmyndighederne indførte en langt strengere kontrol af lægemiddelindustri og lægemidler. Potentielle lægemidler skulle nu testes i grundige dyreforsøg og først derefter på patienter, hvor ”det randomiserede patientforsøg” efterhånden satte standarden. Herhjemme oprettede man ydermere det såkaldte Bivirkningsnævn, som havde til opgave at kortlægge bivirkninger.

Mens kravene til dokumentation af et lægemiddels effekt steg, var lægemidlernes bivirkninger et forsømt område. Nye lægemidler blev markedsført relativt hurtigt uden at have været testet grundigt for uheldige bivirkninger. I 1957 markedsførte det tyske firma Chemie Grünenthal lægemidlet Thalidomid som et effektivt middel mod graviditetskvalme. Det blev lanceret som ufarligt og kunne købes uden recept. Lægemidlet blev opfattet som et guldæg for firmaet, men resultatet blev en af de største lægemiddelinducerede katastrofer nogensinde. I løbet af 1959 og 1960 fremkom rapporter om, at stoffet fremkaldte blivende nerveskader, og flere tyske læger forbød brug af lægemidlet på deres klinikker. I 1961 indløb graverende rapporter om fostermisdannelser hos de børn, hvis mødre havde taget Thalidomid, og firmaet måtte indstille salget. Thalidomid var da allerede blevet markedsført i over 40 lande og havde medført, at knapt 10.000 børn blev født med forskellige former for misdannelser af arme og ben. Katastrofen betød, at sundhedsmyndighederne indførte en langt strengere kontrol af lægemiddelindustri og lægemidler. Kravene til brug af dyreforsøg inden afprøvning på mennesker blev skærpet. Herhjemme oprettede man et bivirkningsnævn, som havde til opgave at kortlægge bivirkninger efter markedsføring af et lægemiddel.

Thalidomidhistorien minder os om, at afprøvningen af nye lægemidler er en yderst kompliceret proces – med mange og potentielt katastrofale faldgruber. En af faldgruberne ligger i den dagsaktuelle diskussion om, hvorvidt der reelt er vandtætte skodder mellem den videnskabelige afprøvning af et lægemiddel og den kommercielle lægemiddelindustri, som allerede inden den første pakke medicin er solgt på apoteket, satser hundreder af millioner af kroner. Det betyder i praksis, at lægemiddelindustrien hyppigt finansierer forsøgene og yder økonomisk støtte til læger, som udfører dem. Konsekvensen er, at nogle lægemidler markedsføres med en tvivlsom behandlingsgevinst i forhold til eksisterende lægemidler.