47. Epigenetik – arvelige påvirkninger og forandringer

Holland 1944. Nazisterne gengældte den hollandske modstandsbevægelse ved at begrænse fødevareleverancerne, og da vinteren blev særlig hård, udbrød der hungersnød. Ved befrielsen i maj 1945 var over 20.000 hollændere sultet ihjel og mange, mange flere var alvorligt underernærede. Hungersnøden var en katastrofe, der fik afgørende konsekvenser ikke kun for de udhungrede mennesker, men også for deres børn – og børnebørn.

Vi er nået til historien om epigenetikken, om ydre påvirkninger, der kan nedarves til kommende generationer uden at ændre det grundlæggende DNA-mønster eller den genetiske kode. Epigenetikken ligger derfor ”ved siden af” den klassiske genetik (af græsk epi).

Den hollandske hungersnød i 1944-1945, hvor det daglige energiindtag faldt fra normalniveauet på cirka 2.000 kcal til knap 500 kcal, gav indsigt i, hvordan nogle gener kan påvirkes, endog ”tændes” eller ”slukkes” i flere generationer som følge af miljøpåvirkninger. Hungersnøden i Holland ramte jo også gravide kvinder, og ved at følge de underernærede mødres børn igennem adskillige årtier har man kunnet påvise, hvordan deres udvikling og sygdomme har været markant påvirket af manglen på mad. Børnelægen Clement Smith (1901-1988) fra Harvard Medical School var blandt de første læger, som ankom sammen med de allierede tropper. Hollands sygehuse udmærkede sig ved detaljerede journaler med relevant patientinformation, og Smith kunne undersøge vægt og størrelse på de børn, som var født under og lige efter hungersnøden. Ved at fortsætte studierne i efterkrigstiden, kunne han også inddrage de børn, som var undfanget under hungersnøden i undersøgelserne. De mødre, som havde været velnærede ved børnenes undfangelse, men som senere i graviditeten havde sultet, fødte typisk mindre børn end normalt. Konklusionen var, at moderen ikke havde indtaget tilstrækkelig mad til at varetage den normale fosterudvikling. Til gengæld kunne man se, at de mødre, der var blevet gravide under hungersnøden, men hvis tredje trimester lå efter befrielsen, fik børn af normal størrelse. Fostret indhentede altså den manglende vækst i den sidste tredjedel af graviditeten og kom til verden som et barn med normal vægt. Dette var ny, omend ikke overraskende viden i efterkrigstidens lægevidenskab.

Imidlertid fulgte en række forbløffende opdagelser omkring disse børn – og børnenes børn igennem det næste halve århundrede. Da man i 1960’erne indkaldte børnene født ved krigens afslutning til session, blev det klart, at de børn, som havde været små ved fødslen, fordi moderen var underernæret i slutningen af graviditeten, var forblevet mindre også som voksne. Det virkede meget plausibelt. Men det var til gengæld overraskende, at de børn, som havde haft normal fødselsvægt (og været underernæret i starten af forsterudviklingen), ofte var overvægtige. Det skulle senere vise sig, at disse voksne mænd og kvinder nu havde større risiko for gammelmandssukkersyge (type II diabetes), hjertekarsygdomme og alvorlige psykiske lidelser som fx skizofreni. Endnu senere, og endnu mere overraskende, har det vist sig, at også den næste generation har en højere forekomst end normalt af livsstilssygdomme.

De epidemiologiske undersøgelser af disse hollandske børn tyder altså på, at vores såkaldte fænotype, dvs. vores ydre fremtoning og fysiologi, kan nedarves i flere generationer. Umiddelbart lyder en sådan forklaring næsten som lamarckisme, opkaldt efter den franske evolutionsbiolog Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), som hævdede, at tilegnede egenskaber kan nedarves til den kommende generation. Epigenetikken er imidlertid ikke et endeligt opgør med, at det er generne, som nedarves til den næste generation, men den viser os, at vi også kan arve en ydre påvirkning. Men inden vi kommer til, hvordan en sådan påvirkning kan nedarves, er det nødvendigt at forstå, hvordan celler modnes.

For at undersøge Lamarcks påstand skar den tyske evolutionsbiolog August Weismann (1834-1914) i 1890 resolut halerne af 22 generationer forsøgsmus. Det viste sig hurtigt, at den næste generation af mus uden undtagelse fødtes med normale haler, og Weismann konkluderede, at tilegnede karakterer ikke nedarves. Det eneste, den kommende generation får med fra forældrene, mente Weismann, er arvematerialet.

Hvad kan så forklare, at kroppens over 200 celletyper i organer, muskler, blod, nerver osv. er så forskellige, som de er? En nervecelle adskiller sig jo både i form og funktion fra en celle i blodet, på trods af at alle kroppens celler er skabt ved celledeling fra den første befrugtede ægcelle, da individet blev undfanget. Til at forklare denne differentiering undersøgte biologen Conrad Waddington (1905-1975) i 1950’erne, hvordan celler modnes under den embryonale udvikling (uge 3-8 i graviditeten), hvor det befrugtede æg gradvist bliver til et foster. Waddington kunne vise, at modne differentierede celler mister deres potentiale til at udvikle sig til andre celletyper. En moden nervecelle er specialiseret og kan ikke blive til en hjertecelle, om man så flyttede cellen til hjertet. Dette måtte betyde, at kroppens forskellige celler enten taber eller slukker permanent for de gener, som ikke bruges, efter at de har specialiseret sig.

Waddingtons forklaring blev støttet af en serie senere forsøg med frøer. Når Robert Briggs (1911-1983) og Thomas J. King (1921-2000) overførte kernen i arvematerialet fra ganske unge haletudser til en celle, hvor man havde fjernet kernen, kunne der faktisk stadig komme en almindelig frø ud af ægget. Den evne forsvandt, hvis kernen blev taget fra en voksen frø. Den engelske udviklingsbiolog John Gurdon (1933-) gentog lignende forsøg med mere raffinerede teknikker og udvidede forsøgene til ældre frøer. I 1962 kunne Gurdon så vise, at celler ikke taber deres arvemateriale, når de modnes. Alle celler beholder altså alle deres gener, selv om de modnes og specialiseres.

Hvad er det så, som gør, at voksne differentierede celler normalt mister deres evne til at omdanne sig? I dag ved vi, at dette skyldes en række transkriptionsfaktorer, altså proteiner i cellerne, som binder til specifikke dele på DNA-molekylet og er med til at regulere, hvilke gener der tændes eller slukkes. Denne opdagelse tilskrives den japanske læge Shinya Yamanaka (1962-), som overførte 24 såkaldte transkriptionsfaktorer aktive i mus’ stamceller til specialiserede bindevævsceller (fibroplastre). I 2006 kunne han publicere tilstedeværelsen af fire af disse (med de noget eksotiske navne Oct4, Sox2, Klf4 og c-Mys), der kan omdanne en specialiseret bindevævscelle til en stamcelle. Disse særlige faktorer kan altså om-programmere allerede specialiserede celler til stamceller, og stamcellerne kan så omdannes til et hvilket som helst væv. Dette troede man ikke var muligt indtil Yamanakas opdagelse, og han mødte da også megen skepsis. Andre forskningsgrupper kunne imidlertid understøtte resultaterne, og Yamanaka har i dag fået enorm anerkendelse. I 2012 delte han således Nobelprisen i medicin med Gurdon. Deres Nobelpris er bestemt velfortjent, fordi deres opdagelser skaber håb om, at vi i fremtiden kan om-programmere kroppens celler under forskellige sygdomme, og at det på sigt vil være muligt at genskabe funktioner i kroppens organer. Det vil fx være interessant efter en blodprop i hjertet, hvor mange af hjertets celler er døde og ikke længere kan trække sig sammen.

Den nye forståelse af, at gener kan tændes og slukkes, har også været med til at kaste nyt lys over epigenetikken. Man forestiller sig således, at nedarvningen af karakterer uden ændringer i vores DNA kan skyldes, at nogle gener forbliver slukkede eller tændte i flere generationer. Vi ved stadig ikke meget om de præcise mekanismer, men methylgrupper kan bindes til DNA-molekylet og slukke generne. Desuden kan det være, at særlige proteiner, der ligger omkring DNA i cellekernen (kaldet kromatin) og små RNA-stykker, kan påvirke, om gener tændes eller slukkes.

Epigenetikken er et eksempel på en relativt ny og meget overraskende opdagelse, som stadig ikke er forstået i detaljer. Ikke desto mindre er det tordnende sikkert, at epigenetikken vil få enorm indflydelse på vores forståelse af, hvordan og hvorfor sygdomme forekommer. Konsekvenserne af de epigenetiske effekter er desuden chokerende: Nu ved vi, at vores sundhedstilstand under opvæksten kan påvirke sundhedstilstanden. Ikke blot for vores børn, men også vores børnebørn.